Αντιστοιχία Sintrom (ασενοκουμαρόλης) και Warfarin/Panwarfin (βαρφαρίνης).

[Argirios Argiriou]

Με αφορμή την έλλειψη του Sintrom και την επανεμφάνιση στην αγορά (για πόσο καιρό όμως;) του Warfarin (ΙΦΕΤ):

Dose conversion factors aid coumarin switching.

By Lynda Williams
24 November 2008
Thromb Res 2008; 123: 225–230

MedWire News: Dutch researchers have calculated the dose conversion factors necessary for doctors to switch patients smoothly between different types of vitamin K antagonist anticoagulant agents.

Patients may need to switch between different coumarins due to pregnancy, allergy, or dosing issues but information about transition is scarce, explain Felix van der Meer and co-workers, from Leiden University Medical Center.

To investigate further, the team examined data from a clinical study comparing the quality of anticoagulation therapy using phenprocoumon and warfarin.

Patients who were already using acenocoumarol anticoagulation or who were beginning treatment for the first time were randomly assigned to receive phenprocoumon or warfarin, with patients given warfarin switched to phenprocoumon at the end of the study.

Thus, the researchers collected data for 58 patients switching from warfarin to phenprocoumon, 39 patients switching from acenocoumarol to phenprocoumon, and 44 patients switching from acenocoumarol to warfarin.

Examining the doses given during treatment switching, the researchers determined that the transition factor for patients switching from warfarin to phenprocoumon was 0.41 mg, so that the maintenance dose of warfarin required was 0.41 times the maintenance dose of phenprocoumon being used.

The transition factors were 0.84 mg for patients switching from acenocoumarol to phenprocoumon, and 1.85 mg for those switching from acenocoumarol to warfarin.

In addition, 21 patients returned to acenocoumarol treatment at the end of the trial, and the transition factor from warfarin to acenocoumarol was calculated to be 0.53 mg, which was approximately the inverse of the transition factor for patients switching the opposite way.

“We calculated the transition factors between the maintenance dosages of the three most frequently used coumarins for oral anticoagulant treatment,” van der Meer et al conclude in the journal Thrombosis Research.

“With these transition factors physicians can easily determine the maintenance dosage when it is necessary for a patient to switch from one coumarin to another.”

Δεν είναι ορατοί οι σύνδεσμοι (links). Εγγραφή ή Είσοδος

[Argirios Argiriou]

Με το θέμα αυτό καταπιάστηκε πρόσφατα (14-10-2014) στο Νορβηγικό Ιατρικό Περιοδικό "Tidskrift for den Norske Legeforening", Νορβηγός Ιατρός ο οποίος είναι σε θεραπεία με Βαρφαρίνη αλλά όταν πήρε το αεροπλάνο για να κάνει διακοπές στην Κρήτη ανακάλυψε ότι ξέχασε το κουτί με την Βαρφαρίνη στο σπίτι του στη Νορβηγία ενώ στην Κρήτη έβρισκε μόνο Ασενοκουμαρόλη ( Sintrom ).

Ψάχνοντας την βιβλιογραφία βρήκε πρώτα ότι:

 «There is very little evidence available to suggest a suitable transistion protocol for all patients switching from one VKA to another. Washout periods, bridging therapy and treatment overlaps must be made on a case to case basis by the clinician looking after the patient»

αλλά ότι χοντρικά ο παράγοντας μετατροπής Βαρφαρίνης - Ασενοκουμαρόλης είναι 2 : 1, δηλαδή η Ασενοκουμαρόλη είναι περίπου δύο φορές πιο δυνατή από την Βαρφαρίνη ( και έτσι ένα δισκίο Sintrom 4 mg αντιστοιχεί περίπου σε  3 δισκία Marevan (το εμπορικό όνομα της Βαρφαρίνης στη Νορβηγία) των 2,5 mg).

Δεν είναι ορατοί οι σύνδεσμοι (links). Εγγραφή ή Είσοδος

[Argirios Argiriou]

20/07/2016
του Κλινικού Φαρμακοποιού Διαμαντή Κλημεντίδη.

Η τροποποίηση μιας φαρμακευτικής αγωγής, όπου ένα φάρμακο αντικαθίσταται από κάποιο άλλο, είναι μια κίνηση που συμβαίνει αρκετά συχνά στην καθημερινή κλινική πράξη. Υπάρχουν πολλοί λόγοι που επιβάλλουν κάτι τέτοιο, ανάμεσά τους η εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών, η «φτωχή» θεραπευτική απόκριση και, κυνικά, η έλλειψη του φαρμάκου από την αγορά. Για κάποιες κατηγορίες φαρμάκων, όπως είναι, για παράδειγμα, τα αντιυπερτασικά, μια τέτοια αλλαγή δεν γεννά ιδιαίτερα προβλήματα, καθώς οι εκπρόσωποι των διαφόρων κλάσεων έχουν παρόμοιες θεραπευτικές ιδιότητες. Υπάρχουν όμως ορισμένες κατηγορίες όπου η αντικατάσταση δεν είναι καθόλου εύκολη υπόθεση· τέτοια φάρμακα είναι τα από του στόματος αντιπηκτικά.


Τα αντιπηκτικά φάρμακα, ιδίως αυτά που ανήκουν στην ομάδα των ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ, τα οποία και μας ενδιαφέρουν εν προκειμένω, χρησιμοποιούνται σε πλειάδα νοσηρών καταστάσεων, με κοινό σημείο την υπερπηκτικότητα του αίματος, η οποία αυξάνει την πιθανότητα θρομβοεμβολικού επεισοδίου. Παραδείγματα τέτοιων καταστάσεων είναι η κολπική μαρμαρυγή, η καρδιακή ανεπάρκεια, το ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, η εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, η πνευμονική εμβολή, η προσθετική βαλβίδα, και το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.

Η βιταμίνη Κ  παίζει κρίσιμο ρόλο στην διαδικασία σχηματισμού θρόμβων μέσω της ενεργοποίησης των παραγόντων πήξης II, VII, IX, X, και των πρωτεϊνών S, C και Ζ. Ανταγωνιζόμενα την δράση της, τα αντιπηκτικά αυτής της κατηγορίας επηρεάζουν την διαδικασία σχηματισμού θρόμβων αυξάνοντας σημαντικά τον χρόνο πήξης του αίματος.



Στην διεθνή βιβλιογραφία, οι κουμαρίνες, όπως ονομάζονται, αριθμούν τρεις, κυρίως, εκπροσώπους: την βαρφαρίνη, την ασενοκουμαρόλη και την φαινπροκουμόνη. Από αυτές, μόνο η ασενοκουμαρόλη και η βαρφαρίνη κυκλοφορούν στην χώρα μας, με την πρώτη να αποτελεί ουσιαστικά την μοναδική επιλογή στην καθημέρα κλινική πράξη.

Όπως, όμως, προαναφέρθηκε, υπάρχουν περιπτώσεις που η συνέχιση της θεραπείας με ασενοκουμαρόλη δεν είναι εφικτή. Ταυτόχρονα, η μετάβαση σε κάποιο από τα νεότερα αντιπηκτικά είτε αντενδείκνυται κλινικά, όπως συμβαίνει σε κάποιες βαλβιδοπάθειες,1 είτε βρίσκει εμπόδιο στο αυξημένο κόστος. Έτσι, η μοναδική επιλογή είναι η υποκατάστασή της με βαρφαρίνη.

Εντούτοις, αυτή η -φαινομενικά- απλή υπόθεση είναι ιδιαίτερα περίπλοκη στην πραγματικότητα. Καταρχήν, οι κουμαρίνες, παρότι δρουν με τον ίδιο τρόπο, έχουν σημαντικές διαφορές ως προς τις φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές τους ιδιότητες: ο χρόνος ημίσειας ζωής της ασενοκουμαρόλης είναι της τάξης των 8-11 ωρών, ενώ η βαρφαρίνη έχει πολύ μεγαλύτερο (36 ώρες)· αν και αποτελούν αμφότερες υποστρώματα του ισοενζύμου CYP2C9, ο μεταβολισμός τους και η σχέση δόσης-απόκρισης διαφέρουν σημαντικά· η ασενοκουμαρόλη είναι αρκετά ισχυρότερη από την βαρφαρίνη, mg προς mg.2

Λαμβάνοντας μάλιστα υπόψη ότι τα αντιπηκτικά αυτής της κατηγορίας έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη, που σημαίνει ότι αρκούν ελάχιστες διακυμάνσεις για να επιφέρουν σημαντικό κλινικό αποτέλεσμα, φαίνεται ότι η ανάγκη για προσοχή κατά την μετάβαση από το ένα στο άλλο γίνεται ακόμα πιο επιτακτική.

Παρόλα αυτά, αν και θα περίμενε κανείς να βρει στην βιβλιογραφία δεδομένα ή ακόμα και κατευθυντήριες οδηγίες για την διευκόλυνση της αλλαγής, όπως για παράδειγμα συμβαίνει με την μετάβαση στα νεότερα αντιπηκτικά, κάτι τέτοιο δεν συμβαίνει. Στην πραγματικότητα, οι αναφορές είναι ελάχιστες, κάτι που επισημαίνουν και οι λιγοστοί ερευνητές που έχουν δημοσιεύσει άρθρα για το θέμα.3-5

Με βάση τα ευρήματα των εν λόγω άρθρων αλλά και τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες των δύο φαρμάκων λοιπόν, για να προτείνουμε μια στρατηγική, θα συνυπολογίσουμε τα εξής:

Ο αυξημένος χρόνος ημίσειας ζωής της βαρφαρίνης και ο σημαντικά μικρότερος της ασενοκουμαρόλης συνεπάγονται ότι, μετά την αλλαγή, τα επίπεδα της  βαρφαρίνης θα καθυστερήσουν να σταθεροποιηθούν (σε αδρές γραμμές χρειάζονται περίπου 4-5 χρόνοι ημίσειας ζωής, δηλαδή 7-10 ημέρες).
Η ασενοκουμαρόλη είναι περίπου 2 φορές ισχυρότερη από την βαρφαρίνη, ανά μονάδα  βάρους.

Το πρώτο δεδομένο σημαίνει ότι χρειάζεται να καλυφθεί ο ασθενής θεραπευτικά για το μεσοδιάστημα. Αυτό μπορεί να γίνει με δύο τρόπους: Είτε με τη χρήση δόσης φόρτισης για την βαρφαρίνη, ήτοι μιας ενισχυμένης δόσης την πρώτη ημέρα, ακολουθούμενης από τη δόση συντήρησης τις επόμενες, είτε με την εφαρμογή bridging, γέφυρας δηλαδή, με μια ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους για τις πρώτες ημέρες μετά την αλλαγή, και μέχρι να σταθεροποιηθεί το INR στα επιθυμητά επίπεδα (συνήθως μεταξύ 2,0 και 3,0, με στόχο το 2,5).

Το δεύτερο δεδομένο σημαίνει ότι η εκτιμούμενη δόση συντήρησης της βαρφαρίνης είναι περίπου η διπλάσια, σε mg, από την δόση της ασενοκουμαρόλης: αν ένας ασθενής λάμβανε 2 mg ασενοκουμαρόλης ημερησίως, θα χρειαστεί περίπου 4 mg βαρφαρίνης. Η αναλογία αυτή κυμαίνεται μεταξύ 1,5 και 2 στην βιβλιογραφία, και επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες, της ηλικίας συμπεριλαμβανομένης.

Σε κάθε περίπτωση, χρειάζεται τακτική μέτρηση του INR, κάθε 3 ημέρες, με αντίστοιχη τιτλοποίηση της δόσης, έως ότου επιτευχθούν τα επιθυμητά επίπεδα.

Τελειώνοντας, οφείλουμε να προσθέσουμε ότι η αλλαγή σε βαρφαρίνη ενδέχεται να ωφελήσει κάποιους ασθενείς οι οποίοι δυσκολεύονται να ρυθμίσουν το INR τους με την ασενοκουμαρόλη, καθότι υπάρχει έρευνα που υποστηρίζει ότι η πρώτη καταφέρνει να κρατήσει το INR εντός των επιθυμητών ορίων με λιγότερες διακυμάνσεις, κάτι που αποδίδεται στον μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής, στην μικρότερη ισχύ του φαρμάκου, αλλά και στη μεγαλύτερη ευελιξία που προσφέρουν τα διαθέσιμα δισκία του 1 mg. (4)

 

ΑΝΑΦΟΡΕΣ
1. Vahanian A, Alfieri O, Andreotti F, Antunes MJ, Baron-Esquivias G, Baumgartner H, et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012). Eur Heart J. 2012;33(19):2451–96.

2. Ufer M. Comparative Pharmacokinetics of Vitamin K Antagonists. Clin Pharmacokinet. 2005;

3. van Leeuwen Y, Rosendaal FR, van der Meer FJM. The relationship between maintenance dosages of three vitamin K antagonists: Acenocoumarol, warfarin and phenprocoumon. Thromb Res [Internet]. 2008;123(2):225–30. Available from: Δεν είναι ορατοί οι σύνδεσμοι (links). Εγγραφή ή Είσοδος

4. Undas A, Cieśla-Dul M, Zółciński M, Tracz W. Switching from acenocoumarol to warfarin in patients with unstable anticoagulation and its effect on anticoagulation control. Pol Arch Med Wewn. 2009;119(6):360–5.

5. Rao N K, Patil N, Avinash A, Hande HM, Kunder SK, Rao R. ACENOCOUMAROL OR WARFARIN: WHICH IS THE CLINICIAN’S ALLY? 2016;9(2).

Δεν είναι ορατοί οι σύνδεσμοι (links). Εγγραφή ή Είσοδος